Como o câncer escapa do sistema imunológico?

Para entender o desenvolvimento do câncer, é necessário compreendê-lo como uma doença sistêmica, focando no paciente e no microambiente no qual o tumor se desenvolve, e não apenas na célula cancerosa isoladamente.¹ 

Os tumores primários e metastáticos são ecossistemas complexos compostos por células neoplásicas, matriz extracelular e células não neoplásicas “acessórias”, que incluem células importantes para a estrutura do tumor e células imunes inflamatórias infiltradas. E assim, o desenvolvimento do tumor é alimentado e moldado pela relação entre células cancerosas e células acessórias, formando um microambiente altamente especializado e caracterizado por inflamação crônica.²

Atualmente, sabe-se que, quando o câncer surge no organismo, há uma interação com o sistema imunológico, de forma que:¹

• ou o sistema imunológico é capaz de controlar e destruir o câncer;
• ou o câncer estimula o desenvolvimento da inflamação crônica e um microambiente propício ao crescimento tumoral, inibindo a sua eliminação pelo sistema imunológico.

Imunovigilância: resposta imunológica às células tumorais

A presença de inflamação nos tecidos pode ter um duplo papel. Se por um lado, a ativação do sistema imunológico pode eliminar as células tumorais e prevenir o desenvolvimento do tumor, por outro, o impacto dos mediadores inflamatórios pode iniciar e contribuir para a tumorigênese.² 

Quando os mecanismos antitumorais são efetivos, todos os efetores imunes conhecidos (inatos e adaptativos) participam das etapas de reconhecimento e controle do tumor. A sequência ocorre da seguinte forma:¹

1. Células natural killer (NK) detectam as primeiras células oncológicas a partir de seus antígenos (proteínas específicas expressas pelas células cancerosas).
2. Isso leva à destruição de algumas dessas células e liberação dos antígenos tumorais.
3. Macrófagos e células dendríticas processam os fragmentos das células tumorais que foram destruídas. 
4. Ao serem ativados, os macrófagos e células dendríticas passam a secretar citocinas pró-inflamatórias e a apresentar moléculas derivadas de células tumorais aos linfócitos T e B.
5. A ativação de linfócitos T e B, por sua vez, induz essas células a produzirem mais mediadores pró-inflamatórios.
6. Os linfócitos B ativados produzem anticorpos contra as células tumorais, enquanto os linfócitos T recrutam mais linfócitos T e secretam substâncias tóxicas para as células tumorais.
7. Essa resposta leva à eliminação das células tumorais remanescentes e à geração de memória imunológica a componentes específicos do tumor, prevenindo a recorrência do mesmo. 

Assim, através do processo de imunovigilância, o sistema imunológico pode identificar e eliminar as células tumorais. Ou seja, um câncer altamente imunogênico (que expressa antígenos tumorais específicos) em uma pessoa altamente imunocompetente, resultará no estímulo adequado do sistema imune inato, com produção de citocinas altamente imunoestimulantes, inflamação, ativação de um grande número de células T e B, com eliminação imediata do tumor que surgir.1 

No entanto, nos casos em que o sistema imunológico não é capaz de eliminar completamente o câncer, desenvolve-se um estado de equilíbrio no qual o tumor não progride ou metastatiza. É um período em que seu crescimento lento é acompanhado pela ativação repetida do sistema imunológico, levando à eliminação de algumas células cancerosas, seguido por outros ciclos de crescimento tumoral e destruição parcial.1 

Eventualmente, se a resposta imune falhar em eliminar completamente o tumor, ocorre uma seleção natural das células cancerosas que podem resistir, evitar ou suprimir a resposta imune, levando ao escape tumoral e ao seu crescimento progressivo. Essas células oncológicas adotam diversos mecanismos que levam à tolerância imune periférica, quando o sistema imune deixa de reconhecê-las como elementos estranhos ao organismo, além delas recrutarem células imunossupressoras que inibem outras células tumoricidas, suprimindo ainda mais a resposta imune inata anticâncer.1,2 

Com base nesse conhecimento, foi desenvolvida a imunoterapia, que visa modular a imunidade no microambiente tumoral para alterar a resposta imune que se encontra favorável à promoção do tumor, tornando-a favorável à rejeição do tumor, o que proporciona o controle do câncer.1 

Escape tumoral

Segundo o MeSH, um dos principais bancos de descritores em saúde mantido pelo National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos, “Escape Tumoral” pode ser definido como:3

“A capacidade dos tumores de evitarem a sua destruição pelo sistema imunológico.”

Para evitar sua eliminação pelo sistema imunológicos, os tumores desenvolvem mecanismos de escape imunológico envolvendo (Figura 2):4

• Perda de antigenicidade.
• Perda de imunogenicidade, com ganho de propriedades imunossupressoras adicionais. 
• Criação de um microambiente imunossupressor com recrutamento de uma resposta imune (com leucócitos imunossupressores) que suprime a imunidade antitumoral.

Assim, o surgimento do câncer parece estar relacionado a um sistema imunológico que seleciona ativamente clones tumorais pouco antigênicos, pouco imunogênicos e/ou estabelece um microambiente que suprime uma produtiva imunidade antitumoral.4 

Perda da Antigenicidade
Os cânceres podem expressar uma variedade de antígenos não mutados e mutados que têm o potencial de induzir respostas imunes específicas contra o tumor. No entanto, para evitar a sua eliminação imunomediada, as células oncológicas podem perder sua antigenicidade por meio de:4

• Seleção de clones de células cancerígenas que carecem ou sofrem mutação de antígenos tumorais imunogênicos; ou
• Aquisição de deficiências na apresentação de antígenos (por exemplo, perda da expressão de histocompatibilidade principal, o MHC, ou desregulação da maquinaria de processamento de antígenos). 

Com isso, não há peptídeos imunogênicos sendo apresentados e não há formação do complexo peptídeo-MHC, responsável pelo reconhecimento dos antígenos celulares.4 

Assim, a capacidade do sistema imunológico de distinguir entre células normais e malignas é fundamental para a imunoterapia contra o câncer e depende, em parte, de células malignas reterem antigenicidade suficiente. Como resultado, o conhecimento da antigenicidade das células malignas pode informar a potencial suscetibilidade de um câncer à eliminação imune pelas células T endógenas. No entanto, como as células malignas entre os pacientes e mesmo dentro do mesmo paciente podem ser bastante diferentes, ainda não está claro como quantificar efetivamente a antigenicidade de um câncer.4 

Perda da Imunogenicidade ou Desenvolvimento de Tolerância Imunológica
Tumores que retêm antigenicidade suficiente para reconhecimento imunológico podem escapar da eliminação diminuindo sua imunogenicidade. Dessa forma, a tolerância imunológica é um importante mecanismo envolvido na inibição da resposta imune, podendo ser deflagrada por meio de pontos de controle (checkpoints) imunológicos.2,4

As duas moléculas de checkpoint melhor descritas, CTLA-4 e PD-1, atuam como reguladores negativos da função das células T, estando associadas à evasão imune do câncer. Por exemplo, o estímulo da molécula imunoinibidora PD-L1 na membrana de ​​células oncológicas e sua interação com o PD-1 (expresso pelos linfócitos citotóxicos) resulta na supressão da atividade das células T e inibição de suas atividades antitumorais (como a migração e proliferação de células T, secreção de mediadores citotóxicos e morte celular) (Figura 3A).2 

Microambiente tumoral
Embora a resposta imune possa atuar inicialmente para inibir o desenvolvimento do tumor, evidências crescentes sugerem que, em alguns tumores, leucócitos infiltrantes de tumor podem coordenar um microambiente de “privilégio imunológico” que prejudica a produtividade da imunidade antitumoral. Ou seja, alguns tumores podem manter antigenicidade e imunogenicidade suficientes, mas evitam a eliminação imunológica orquestrando um microambiente supressor. Em apoio a esta hipótese, descobriu-se que estratégias que eliminam populações de células imunossupressoras e revertem a imunossupressão são capazes de restaurar a capacidade das células T de mediar a atividade antitumoral.4 

Imunoterapia

O aumento da compreensão dos múltiplos mecanismos imunológicos para a eliminação do tumor tornou claro que as diferentes imunoterapias dependem do sistema imunológico do paciente para o controle a longo prazo ou eliminação completa do tumor.1

Dessa forma, para tumores que retêm antigenicidade e imunogenicidade suficientes, a imunoterapia precisará se concentrar em estratégias que aumentam:4 

• a imunidade específica do tumor (por exemplo, vacinas e/ou terapia adotiva com linfócitos infiltrantes de tumor); e 
• a morte de células tumorais pelos linfócitos T (por exemplo, bloqueio de checkpoints imunológicos). 

Ao longo dos últimos anos, o uso de inibidores de checkpoint imunológico, como anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 (Figura 3B) teve um sucesso notável, aumentando a resposta antitumoral observada clinicamente, especialmente em melanoma e câncer de pulmão, mas também em outros tipos de câncer.2

No entanto, é provável que essas abordagens tenham eficácia limitada para tumores que contenham defeitos no processamento e apresentação de antígenos e, portanto, não podem ser reconhecidos pelas células T. Para esses tumores, as estratégias que podem ser mais eficazes são as que redirecionam a imunidade inata com propriedades antitumorais (por exemplo, células natural-killer e macrófagos) ou, alternativamente, a terapia celular utilizando células T projetadas para expressar receptores de antígenos quiméricos (CAR, do inglês chimeric antigen receptor). Neste tipo de tratamento, os linfócitos T de um paciente são modificados em laboratório para reconhecer proteínas específicas do tumor, um método que pode ser mais eficaz por não depender da apresentação de antígenos restritos ao MHC.4

Conclusões

O câncer é uma doença complexa, que se estabelece a partir de diversos mecanismos, com especial relação com o sistema imunológico, o qual a princípio tem a capacidade de combater as neoplasias. No entanto, alguns tumores apresentam mecanismos de escape ao sistema imunológico, possibilitando o desenvolvimento, progressão e metastatização do câncer. A partir desse conhecimento, diversas imunoterapias vêm sendo desenvolvidas e utilizadas, e hoje, a oncoimunologia é um campo em rápida evolução, com muitos avanços já sendo observados na prática clínica atual e na sobrevida dos pacientes.1,2,6

Referências:

1. Finn OJ. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Ann Oncol 2012;23 Suppl 8:viii6–9.

2. Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev 2018;32(19-20):1267.

3. Tumor Escape – MeSH – NCBI [Internet]. [cited 2022 May 16];Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/?term=tumor+escape

4. Beatty GL, Gladney WL. Immune escape mechanisms as a guide for cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 2015;21(4):687–92.

5. Ayoub NM, Al-Shami KM, Yaghan RJ. Immunotherapy for HER2-positive breast cancer: recent advances and combination therapeutic approaches. Breast Cancer 2019;11:53–69.

6. Loose D, Van de Wiele C. The immune system and cancer. Cancer Biother Radiopharm 2009;24(3):369–76.